2022-12-22
近日，蘇州瑞博生物技術(shù)股份有限公司（簡(jiǎn)稱“瑞博生物”）與北京大學(xué)未來學(xué)院肖瑞平教授/張秀琴教授課題組合作完成的靶向ANGPTL3的GalNAc綴合小核酸分子在疾病模型中顯示出高效長效降血脂作用的研究成果在核酸藥物期刊Molecular Therapy - Nucleic Acids上發(fā)表。
血管生成素樣蛋白3（Angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3）是一種重要的脂蛋白調(diào)節(jié)因子，參與抑制脂蛋白脂解酶功能，是治療血脂異常藥物開發(fā)值得關(guān)注的靶點(diǎn)。通過降低ANGPTL3的蛋白表達(dá)，能夠降低肝臟脂質(zhì)的合成和分泌，達(dá)到下調(diào)血脂的目的。
RNA干擾（RNAi）療法通過沉默靶點(diǎn)基因的mRNA從而阻斷靶點(diǎn)蛋白的表達(dá)，為疾病治療提供了一種新策略。應(yīng)用化學(xué)修飾并結(jié)合靶向分子的綴合已大大改善了RNAi的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性。伴隨修飾和特異靶向遞送技術(shù)的不斷成熟，已經(jīng)有5款RNAi藥物上市，多款藥物處于臨床研究階段。
在這篇題為“Targeting ANGPTL3 by a GalNAc-conjugated siRNA ANGsiR10 lowers blood lipids with long-lasting and potent efficacy in mice and monkeys”的文章中，報(bào)導(dǎo)了基于瑞博生物肝靶向遞送技術(shù)平臺(tái)RIBO-GalSTARTM開發(fā)的靶向人ANGPTL3的潛在藥物分子ANGsiR10抗脂作用。研究結(jié)果顯示，ANGsiR10在小鼠和猴子的高脂模型動(dòng)物中均能夠強(qiáng)效、長效降低血脂水平（TG，CHO）。在轉(zhuǎn)基因高TG小鼠模型上和自發(fā)高脂血癥猴模型上，ANGsiR10對(duì)TG抑制率分別高達(dá)96.3%和67.7%，而且單次給藥的藥效能夠維持長達(dá)15周。 同時(shí)針對(duì)膽固醇水平，特別是非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-c）也有顯著的降低效果。
通過對(duì)抗ANGPTL3小核酸候選分子進(jìn)行的臨床前評(píng)估表明，它能有效抑制小鼠和獼猴肝臟ANGPTL3的表達(dá)，降低血漿甘油三酯和膽固醇水平，有作為候選藥物進(jìn)一步開發(fā)的潛力。
基于自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的RIBO-GalSTARTM肝靶向技術(shù)平臺(tái)，瑞博生物已將降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）藥物RBD7022和降低甘油三酯（TG）藥物RBD5044推進(jìn)到臨床開發(fā)階段。圍繞ANGPTL3小核酸藥物的開發(fā)將進(jìn)一步豐富瑞博生物在脂代謝疾病領(lǐng)域的管線布局。靶向ANGPTL3小核酸藥物既能降低TG，又能降低non-HDL-c，有望對(duì)高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥及混合型高血脂癥患者帶來更大的治療獲益。
